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胆汁酸合成的限速酶是什么酶(胆汁酸合成的限速酶是什么酶)
翰邦教育(https://www.szhksh.com) 发布时间:2022-07-22 16:34

胆固醇的合成需要30多个反应,又消耗大量能量,而人体所有细胞却都有这个途径。这说明胆固醇的重要性。胆固醇是膜结构的必需成分,可以调节膜的流动性。它也是胆汁酸和多种类固醇激素(性激素、肾上腺皮质激素)的前体。

合成胆汁酸是胆固醇的主要去路。胆汁酸包括游离胆酸和结合胆酸,前者有胆酸、脱氧胆酸等,后者是他们与牛磺酸或甘氨酸以酰胺键结合的产物。其结构特点是24位有羧基,3、7、12位有α-羟基,这些亲水基团在环结构的同侧,形成一个极性面,所以是很好的乳化剂,能促进食物中脂类物质的消化过程。

胆汁酸合成及胆固醇稳态调控

在肝脏中,胆固醇先被胆固醇7α-羟化酶催化,形成7α-胆固醇。此酶是本途径的限速酶,存在于内质网,属于细胞色素P450家族。反应需要NADPH和分子氧。这是胆汁酸合成的主要途径,称为经典途径或中性途径。另一条途径称为酸性途径,涉及通过线粒体固醇27-羟化酶(CYP27A1),在其27位羟化。该途径在人体胆汁酸合成总量中不超过6%。

胆汁酸合成及胆固醇稳态调控

除作为乳化剂外,胆汁酸还具有代谢调控作用。在肝、肠、肾、肾上腺、脂肪组织和心脏中都发现有胆汁酸受体(BAR)。BAR最初是孤儿核受体,后来发现可以被法尼醇激活,所以常称为法尼类X受体(Farnesoid X receptor,FXR)。

在肝脏,FXR上调小异二聚体伴侣(SHP)表达,后者抑制胆汁酸合成的限速酶,胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的表达。FXR还诱导FGF19表达,从而激活肝FGF受体4(FGFR4),通过Jun N端激酶(JNK)介导的信号转导下调CYP7A1。另外,FXR还激活与胆汁酸葡萄糖醛酸化有关的UGT2B4基因,增加胆汁酸水溶性,促进其外排。

在肝脏中,FXR还可通过下调SREBP-1c参与脂类代谢,通过上调apoC-II参与脂蛋白代谢,通过激活PPARα转录增强脂肪酸的氧化,通过下调PEPCK和G6PC抑制糖异生等。在棕色脂肪中,胆汁酸可以激活G蛋白偶联的胆汁酸受体1(GPBAR1,也称为GPR131),促进UCP1产热。

胆汁酸合成及胆固醇稳态调控

虽然各种细胞都可以合成胆固醇,但人体每天仍然需要从食物中摄取300-400 mg胆固醇,而自身合成的胆固醇大约为800-1000 mg(Nutrients.2018 Jun 13;10(6).pii:E760.)。

膳食胆固醇通过NPC1L1蛋白(Niemann-Pick-C1-like-1)被吸收进入小肠上皮细胞,然后被内质网中的酰基胆固醇酰基转移酶2(acyl-cholesterol acyl transferase,ACAT2)酯化,掺入乳糜微粒(CM)中。乳糜微粒被运送到高尔基体,分泌到淋巴系统,最后进入血液。也有少量多余的游离胆固醇可以通过ABCG5和ABCG8排出到肠腔。

胆汁酸合成的限速酶是什么酶(胆汁酸合成的限速酶是什么酶)

胆汁酸合成及胆固醇稳态调控

肠道胆固醇吸收和分泌的调节主要由肝脏X受体(LXR)介导。LXR可以作为胆固醇感受器,抑制NPC1L1表达,促进ABCG5/8的表达,从而防止胆固醇在肠上皮细胞中积累。

胆固醇吸收与合成之间有一种平衡,当合成增加时,吸收减少,反之亦然。例如高血脂者服用Atorvastatin(胆固醇合成抑制剂)时,可使7-烯胆(甾)烷醇(内源性胆固醇合成的标志)减少76%,而谷甾醇(胆固醇吸收的标志)增加70%。同时机体也会相应调整基因表达,上调参与胆固醇合成和摄取的基因(SREBP-2、HMGR、LDLR和NPC1L1),下调ABCG5和ABCG8(J Lipid Res.2011 Mar;52(3):558-65.)。

膳食胆固醇通过乳糜微粒从小肠运输到肝脏。肝脏中多余的胆固醇则通过LDL转运到其它组织。各种组织通过LDL受体(LDLR)摄取LDL。LDLR在ER中合成,然后易位至细胞表面,与LDL颗粒结合。复合物通过内吞作用被摄入,LDLR返回到细胞表面,LDL颗粒被溶酶体降解。胆固醇酯被水解后,游离胆固醇可通过ACAT重新酯化并存储在脂滴中,或用于合成类固醇激素、胆汁酸等。

胆汁酸合成及胆固醇稳态调控

LDL颗粒是导致动脉粥样硬化的重要因素。氧化的LDL(oxLDL)将胆固醇传递到动脉壁的巨噬细胞,使之最终成为充满脂质的泡沫细胞,从而促进动脉粥样硬化的形成。所以清除多余胆固醇可以防止动脉粥样硬化。

胆固醇从外周组织运输到肝脏,再以胆汁酸或游离胆固醇的形式排放到胆汁中,被称为胆固醇逆向转运(RCT)。在这个过程中,HDL发挥着核心作用。

胆汁酸合成及胆固醇稳态调控

巨噬细胞中的胆固醇可以通过自由扩散或ABCA1、ABCG1、SR-BI介导的途径外排,然后被HDL中的卵磷脂:胆固醇酰基转移酶(LCAT)催化,利用卵磷脂C2的不饱和脂肪酸形成胆固醇酯(CE)。

CE被HDL中的胆固醇酯转移蛋白(CETP)转移到LDL中,再返回肝脏,转化为胆汁酸,以胆汁酸盐的形式通过消化道排出。

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